2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用

2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用插图

  考点一、常见的化学骨架及名称举例

2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用

2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用

  考点二、非共价键的键合类型

键合
类型

特点

代表药物

离子键
(盐键)

(1)键能最强(400〜4000kJ/mol)
(2)可增加药物的活性

(1)叔胺结构:去甲肾上腺素质子化后与β2受体
(2)季铵结构:氯贝胆碱与M胆碱受体

氢键

(1)最常见的、最基本的键合形式
(2)降低体系总能量(键能10〜40kJ/mol)

羰基、羟基等易存在;如碳酸、磺酰胺和碳酸酐酶结合

分子内氢键:水杨酸甲酯(治疗肌肉疼痛)

分子间氢键:对羟基苯甲酸甲酯(抑制细菌生长)

离子-偶极和偶极-偶极相互作用

(1)偶极-偶极键能5~25kJ/mo1
(2)稳定药物受体复合物

酰胺、酯、酰卤及羰基化合物:如镇痛药美沙酮与阿片受体(美沙酮与哌替啶空间构象相似)

电荷转移复合物

(1)降低药物与靶标作用的能量
(2)属分子间偶极-偶极相互作用

抗疟药氯喹

疏水性相互作用

降低体系能量

多数药物的烷基、苯基等基团与作用靶点

范德华力

(1)键能最弱:0.05〜40kJ/mol
(2)非常普遍
(3)随着分子间的距离缩短而加强

――

金属离子络合物

(1)最常见和稳定的是五元环和六元螯合环
(2)易结合氨基酸、蛋白质
(3)可作金属中毒的解毒剂

(1)抗肿瘤药物:铂金属络合物
(2)二巯基丙醇可作为锑、砷、汞的螯合解毒剂

  考点三、药物溶解性分类

分类

特点

体内吸收

代表药物

第Ⅰ类

高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物

吸收取决于溶出度

普萘洛尔、依那普利
地尔硫䓬

第Ⅱ类

低水溶解性、高渗透性的亲脂性分子药物

吸收取决于溶解度

双氯芬酸、吡罗昔康
卡马西平

第Ⅲ类

高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物

吸收受渗透效率影响

雷尼替丁、阿替洛尔
纳多洛尔

第Ⅳ类

低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物

吸收比较困难

特非那定、酮洛芬、呋塞米

  考点四、药物结构中的取代基对生物活性影响

化学基团

对生物活性的影响

具体药物

烃基

(1)脂溶性↑(每增加1C,logP为原来2〜4倍)
(2)降低分子的解离度
(3)位阻↑,稳定性↑

环己巴比妥引入甲基→海索比妥,不易解离

卤素

(1)脂溶性↑(每增加一个卤素原子,logP为原来4〜20倍)
(2)吸电子基,作用时间延长
(3)改变电子分布,与受体的电性结合↑

安定作用:氟奋乃静>奋乃静
抗炎作用:醋酸氟代氢化可的松>醋酸氢化可的松

羟基

(1)水溶性↑
(2)与受体结和力↑

脂肪链:活性、毒性降低
芳环:分子解离度↑

巯基

(1)还原能力强(二硫化物)
(2)亲核性强(解毒)

二巯丙醇与重金属成络合物,金、汞及含砷化合物中毒解救

醚和硫醚

(1)醚:易于通过生物膜
(2)硫醚:可氧化成亚砜或砜,极性↑、水溶性↑

阿苯达唑氧化成亚砜,活性↑

磺酸

(1)水溶性↑,解离度↑,不易通过生物膜
(2)活性降低,毒性降低

巯嘌呤引入磺酸得磺巯嘌呤钠

羧酸

(1)羧酸成盐,水溶性↑
(2)羧酸成酯,脂溶性↑,易吸收,活性↑

羟嗪-西替利嗪(无中枢副作用)
头孢呋辛-头孢呋辛酯(前药)

(1)脂溶性↑
(2)前药,吸收↑,降低酸性,减少刺激

胺类

(1)碱性
(2)未共用电子对,氢键接受体
(3)活性:伯胺>仲胺>叔胺。季铵易电离成稳定的铵离子,水溶性大,不易通过生物膜和血-脑屏障,以致口服吸收不好,也无中枢作用

芳香胺

潜在毒性,代谢产生强亲电性亚胺-醌

双氯芬酸、对乙酰氨基酚

酰胺

(1)氨基结构的修饰保护
(2)生成氢键,与受体结合能力↑
(3)酰胺键易发生互变异构,极性↑对活性不利

  考点五、药物手性结构对药物活性的影响

  当药物分子结构中引入手性中心后,得到一对互为实物与镜像的对映异构体。含有手性中心的药物称为手性药物,手性药物的对映体之间药物活性的差异如下:

  (一)对映异构体之间具有等同的药理活性和强度

  多数Ⅰ类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。如氟卡尼、普罗帕酮的两个对映体。

  (二)对映异构体之间产生相同的药理活性,但强弱不同

药物

旋光性

作用

抗菌药氧氟沙星

S)-(+)-对映体

细菌旋转酶抑制活性是右旋9.3倍,消旋体的1.3倍
现左氧氟沙星已取代消旋氧氟沙星

R)-(-)-对映体

抗过敏药氯苯那敏

右旋

右旋体的活性高于左旋体

左旋

萘普生

S)-(+)-对映体

S)-(+)-对映体的抗炎和解热镇痛活性约为
R)-(-)-对映体的10~20倍

R)-(-)-对映体

  (三)对映异构体中一个有活性,一个没有活性

  例如抗高血压药物L-甲基多巴,仅L-构型的化合物有效。氨己烯酸只有(S)-对映体是GABA转氨酶抑制剂。芳乙醇胺类β受体阻断剂药索他洛尔的R-异构体远大于S-异构体,芳氧丙醇胺类阿替洛尔则相反。

  (四)对映异构体之间产生相反的活性

药物

治疗作用的对映体

产生毒副作用的对映体

氯胺酮

R)-对映体,安眠镇痛

S)-对映体,术后幻觉

青霉胺

S-(-)-对映体,免疫抑制,抗风湿

R-(+)-对映体,致癌

四咪唑

S)-对映体,广谱驱虫药

R)-对映体,呕吐

米安色林

S)-对映体,抗忧郁

R)-对映体,细胞毒作用

左旋多巴

S)-对映体,抗震颤麻痹

R)-对映体,竞争性拮抗

  (五)对映异构体之间产生不同类型的药理活性

  这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。右丙氧酚是镇痛药,而左丙氧酚则为镇咳药。麻黄碱为血管收缩药和平喘药,异构体伪麻黄碱仅为支气管扩张药。对映异构体奎宁为抗疟药,奎尼丁则为抗心律失常药。

  (六)一种对映体具有药理活性,另一对映体具有毒性作用

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2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用

2021执业药师《药一》第二章考点:药物的结构与作用

  抗结核药乙胺丁醇、局麻药丙胺卡因的对映体都为一个有药理活性,一个具有毒性作用。

  考点六、药物结构与第Ⅱ相生物转化的规律

  药物结合反应是在酶的催化下将葡萄糖醛酸、氨基酸、谷胱甘肽、硫酸盐等内源性的极性小分子结合到第Ⅰ相的药物代谢产物中或药物分子中。药物通过结合去活化以及产生水溶性的代谢物有利于从尿和胆汁中排泄。

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